Dos nuevas estrategias en investigación para obtener la cura funcional de la infección por el VIH

Ambas se centrarían en los reservorios, las células en las que el VIH permanece latente a pesar del tratamiento antirretroviral

Francesc Martínez - 06/02/2019

Dos estudios publicados, respectivamente, en Cell Metabolism y Antimicrobial Agents and Chemotherapy, han descrito dos nuevas estrategias en investigación que podrían favorecer la cura funcional de la infección por el VIH. Ambas se dirigirían a los reservorios del VIH, es decir, a aquellas células en las que el virus permanece latente cuando las personas siguen una terapia antirretroviral efectiva y de las que saldría si se interrumpiera el tratamiento. Dichas células son la razón por la cual el tratamiento, a pesar de que consigue controlar la infección de manera crónica, no puede eliminar por completo el VIH del organismo.

Desde hace años se sabe que las células T con mayor actividad metabólica son aquellas más susceptibles a la infección por el VIH. Partiendo de esta premisa, investigadores del Instituto Pasteur de París (Francia) –autores del primero de los estudios – hallaron que la vulnerabilidad a la infección por el VIH de las células T era directamente proporcional a su velocidad de consumo de glucosa. Además, hallaron que los linfocitos CD4+ de memoria –los reservorios– serían las células CD4 que se infectarían de forma más sencilla.

En todo caso, concluyeron que el metabolismo de la glucosa estaba más implicado en mantener la infección y la replicación del VIH una vez ya se había desencadenado la infección que en favorecer la primoinfección. Así, las células más diferenciadas –los linfocitos CD4+ de memoria– se infectarían más rápidamente que los linfocitos T naive (más activos metabólicamente, pero con una menor densidad de receptores CD4, lo que dificulta la entrada del virus), pero que una vez infectados serían estos últimos los más relacionados con la replicación viral. Ello explicaría por qué el pico de producción viral en la primoinfección no se produce de forma inmediata, sino al cabo de unos días. Por tanto, los investigadores supusieron que interferir en el metabolismo de la glucosa podría ser una estrategia terapéutica para frenar la replicación viral una vez ya se ha producido la entrada del virus en las células.

Para probar esta hipótesis, los investigadores incubaron In vitro células infectadas por el VIH con diversos principios activos capaces de inhibir el metabolismo de la glucosa. Como se trata de sustancias potencialmente muy tóxicas, ya que todas las células del organismo consumen glucosa, los investigadores probaron muchas de ellas, con el objeto de hallar una con baja toxicidad, pero capaz de inhibir la replicación del VIH. Finalmente hallaron una sustancia candidata, la 2-desoxiglucosa (2-DG), que reducía las tasas de infección de las células CD4 con una mínima toxicidad. La 2-DG no puede ser transformada en energía como la glucosa y, por tanto, reduce la actividad celular. De forma interesante, los investigadores hallaron que 2-DG interrumpía por completo la replicación del VIH en células ya infectadas, lo que interrumpía de forma eficaz la transmisión del VIH entre las células del cultivo .

Además, 2-DG actuó tanto sobre células activas como sobre aquellas quiescentes (que en el cultivo celular constituirían los reservorios)

El mecanismo de 2-DG produjo la muerte de muchas células T, con cierta selectividad por las células infectadas por el VIH, probablemente por ser metabólicamente más activas y, por tanto, más susceptibles a la falta de energía. Además de las células del cultivo, la estrategia funcionó también con linfocitos extraídos de personas con el VIH, lo que supuso una “prueba de concepto” en células que se habían infectado In vivo .

Aunque se trata de una estrategia aún en fase preclínica y con posibles problemas de toxicidad al administrarse a personas, el camino por recorrer aún es largo para la 2-DG en el tratamiento del VIH. En todo caso, lo que sí se ha conseguido con el estudio es desvelar uno de los puntos débiles del VIH: su alta dependencia de la energía celular para completar su ciclo vital .

El segundo de los estudios se centró en una nueva estrategia de cura funcional centrada en suprimir permanentemente la actividad de los reservorios, definida como ‘block and lock’ (bloquear y trabar) en contraposición a la estrategia ya evaluada previamente ‘kick and kill’ (despertar y matar), que ha tenido hasta la fecha resultados ciertamente decepcionantes.

La estrategia ‘block and lock’ siempre fue vista como una estrategia menos viable que ‘kick and kill’ pues precisaría de la toma continua de fármacos de por vida, sin que se diferenciara demasiado de la terapia antirretroviral actual. Pero las cosas cambiaron en el año 2015, cuando una sustancia conocida como dideshidrocortistatina A (dCA) no solo detuvo la reactivación de los reservorios, sino que la duración de su efecto se alargó hasta meses después de dejar de tomar el fármaco, de lo que surgió la hipótesis de que el fármaco generaría cambios permanentes en el material genético de las células que actúan como reservorios.

Este posible componente genético de la inhibición de los reservorios con dCA, llevó a los investigadores a analizar la actividad de 418 moléculas inhibidoras de las quinasas (que evitan la expresión de los genes), para comprobar si alguna de ellas tenía efectos sobre los reservorios.

Finalmente, se hallaron 4 sustancias que mantuvieron el bloqueo de los reservorios ante cuatro fármacos activadores de los reservorios diferentes . El más potente de ellos fue PF-3758309, un inhibidor de la quinasa PAK-1 que bloqueó por completo –en una dosis 3.300 veces inferior a su dosis máxima no tóxica– la reversión de la latencia de los reservorios incluso en presencia de fármacos reactivadores tales como panobinostat.

Como en el caso del anterior estudio, el presente es un estudio preclínico, todavía muy lejos de demostrar su eficacia y seguridad en humanos, pero que da un poco más de consistencia a la estrategia ‘block and lock’, una candidata más a obtener la cura funcional de la infección por el VIH. Quizás, como ya sucedió en el caso de la terapia antirretroviral, la combinación de estrategias finalmente tenga la llave para la cura funcional de la infección por el VIH, por lo que el desarrollo –aunque sea en estadios muy iniciales– de nuevas estrategias tales como las evaluadas en los dos presentes estudios debe ser considerado, sin duda, una buena noticia.


Fuente: Aidsmap / Elaboración propia (gTt-VIH).

COLEGAS lanza su primer maratón de pruebas de VIH de 2019 con motivo del Día Mundial contra el Cáncer

Con motivo del Día Mundial de la lucha contra el Cáncer, COLEGAS ha lanzado el primer maratón de pruebas rápidas de VIH de 2019. Esto debido a la peligrosa relación entre la infección avanzada de VIH y la probabilidad de desarrollar cáncer de diversos tipos.

Está demostrado en múltiples estudios científicos retrospectivos que la infección por VIH, especialmente en estados avanzados es un factor de riesgo importante en el desarrollo de diversos tipos de cáncer como el linforma o las leucemias. De hecho se estima que las personas con infección avanzada por VIH tienen 2 veces más probabilidades de desarrollar cáncer en algún momento de su vida.

Una razón más, entre muchas otras, para fomentar el diagnóstico precoz del VIH y concienciar a las personas de la importancia de hacerse la prueba al menos una vez al año.

COLEGAS celebra el Día Mundial de la Lucha contra el SIDA con un gran maratón de pruebas de VIH

El día 30 de noviembre en su sede del barrio madrileño de Lavapiés, COLEGAS Confederación LGBTI Española realizó un maratón de pruebas rápidas de VIH para celebrar de manera proactiva el Día Mundial de la Lucha contra el SIDA. En la jornada que duró desde las 11:00 hasta las 19:00 y ella se realizaron más de 60 pruebas rápidas y alrededor de 100 consultas sobre contactos de riesgo de VIH y otras ITSs.



A nivel nacional, el resto de las Delegaciones Territoriales de COLEGAS Confederación también tuvieron actividades como talleres de formación y pruebas rápidas en Valladolid, y varias galas benéficas en Andalucía, concretamente en Torremolinos y Almería.

AVANCES EN LA CUARACÍÓN: Una estrategia experimental de curación del VIH en España logra un reservorio viral indetectable tras un trasplante de células madre

Se trata de un estudio español que ha identificado distintos factores que influyen en la eliminación del reservorio del VIH que pueden ser útiles para diseñar estrategias de curación.


Un estudio español, realizado por IrsiCaixa y el Hospital Gregorio Marañón y publicado en Annals of Internal Medicine, revela que cinco pacientes con el VIH presentan un reservorio indetectable del VIH tras ser sometidos a un trasplante de células madre para tratar una enfermedad de la sangre. Además, uno de los pacientes no presenta anticuerpos frente al VIH. El estudio ha identificado qué factores pueden influir en la reducción del reservorio viral –como, por ejemplo, la procedencia de las células madre, el tiempo que tardan las células del donante en reemplazar las del paciente y el desarrollo de enfermedad del injerto contra huésped–. Los autores advierten que aún es pronto para confirmar el éxito de esta estrategia de curación –algo que solo se podrá saber cuando en otra fase del estudio se retire el tratamiento antirretroviral a los pacientes–; no obstante, los investigadores apuntan que estos hallazgos podrían ser útiles en el desarrollo de una estrategia para la cura de la infección en el futuro.

Los tratamientos antirretrovirales actuales permiten controlar la replicación del VIH, haciendo que la carga viral en sangre se reduzca a lo que se denomina niveles “indetectables”. Esto trae consigo beneficios tanto para la salud de la propia persona como para la de sus parejas sexuales, al hacer que el riesgo de transmisión del VIH por vía sexual sea nulo en determinadas circunstancias.

Sin embargo, el tratamiento antirretroviral no consigue eliminar la infección, ya que el virus permanece en el organismo en lo que se denominan reservorios virales latentes, un grupo de células infectadas que continúan albergando el virus, pero que no pueden ser detectadas por el sistema inmunitario ni sometidas a la acción de los fármacos antirretrovirales. Algunos estudios habían detectado reducciones sustanciales en el reservorio latente del VIH-1 después de un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, incluyendo la erradicación completa del VIH-1 en el único caso confirmado de curación del VIH, el denominado Paciente de Berlín (Timothy Brown). Esta persona con el VIH requería un trasplante de médula para tratar un caso de leucemia y su médico decidió usar células de un donante que presentaba una mutación (CCR5 delta 32) que hacía que sus células CD4 no expresasen un correceptor que el virus necesitaba para entrar.

Se trata de una intervención extraordinariamente arriesgada, por lo que no puede aplicarse de forma generalizada a todas las personas con el VIH. Sin embargo, puede ofrecer pistas sobre posibles mecanismos para erradicar la infección.

Precisamente en este estudio español se contó con una cohorte de personas con el VIH que recibieron un trasplante de médula para tratar una enfermedad hematológica. El equipo de investigadores quería comprobar si, además de la mencionada mutación en los CD4, existían otros factores que influyeron en la curación del paciente de Berlín. Por este motivo, en el análisis se tuvieron en cuenta a 6 participantes que habían sobrevivido al menos 2 años tras el trasplante y que carecían de la mutación CCR5 Delta 32 en sus células.

Después del trasplante todos los participantes siguieron tomando tratamiento antirretroviral y lograron la remisión de su enfermedad hematológica.

Tras realizar distintos análisis, se comprobó que el reservorio viral era indetectable en sangre y tejidos de cinco de las seis personas. Además, una de ellas tuvo una serorreversión, es decir, dejó de presentar respuesta de anticuerpos al VIH transcurridos 7 años del trasplante. Estos datos son muy esperanzadores, ya que indican que podría haberse eliminado la infección, pero no se puede afirmar aún con seguridad ya que estas personas siguen tomando tratamiento.

La única persona que mantuvo un reservorio viral detectable había recibido un trasplante de sangre de cordón umbilical a diferencia del resto de los participantes, que recibieron trasplante de médula ósea. Esta persona tardó 18 meses en reemplazar sus células por las del donante, cuando lo esperable es de un par de meses a un año. Los autores del estudio comprobaron que la rapidez con la que se produce este reemplazo influye en la reducción del reservorio viral.

Además, esta persona con reservorio detectable no sufrió la enfermedad del injerto contra huésped, a diferencia del resto de los participantes, lo que sugiere que esta reacción podría desempeñar también un papel importante en la eliminación del reservorio, por lo que el control de este efecto para que no sea mortal para el paciente podría ayudar a erradicar el VIH del organismo.

Tal como se ha mencionado, este trasplante resulta muy peligroso y no puede considerarse su uso como estrategia de curación generalizada, pero los hallazgos de este estudio podrían contribuir al diseño de estrategias de curación que repliquen los mecanismos de eliminación del reservorio, pero de una forma más segura para la persona.

Estudios anteriores ya habían demostrado que el trasplante alogénico de células madre conseguía reducciones significativas en la cantidad del virus en el organismo. Sin embargo, estas reducciones en el VIH no equivalen necesariamente a la cura, ya que existen precedentes en que tras interrumpir el tratamiento, se produce un rebote de la carga viral transcurridos meses o incluso años. Por este motivo, los autores del estudio afirman que el siguiente paso será llevar a cabo un ensayo clínico donde alguna de estas personas interrumpirán el tratamiento antirretroviral para confirmar si el virus ha sido erradicado, o no, del organismo.


Fuente: Nota de prensa IrsiCaixa/Elaboración propia (gTt-VIH)

Hoy jueves 4 de octubre se impartirá el taller "Todo lo que debes saber sobre el Chemsex"

Hoy, jueves 4 de septiembre, en nuestra sede de COLEGAS en Madrid, tendrá lugar un interesante taller sobre un tema de actualidad muy preocupante: el Chemsex, es decir, el uso de drogas durante las relaciones sexuales.

Una práctica que se esta saliendo de control, especialmente en jóvenes gays y bisexuales, causando adicción, sobre dosis y en algunos cosas hasta la muerte. Además causa efectos secundarios a mediando y largo plazo para la salud.

Será impartido por nuestro Coordinador de Salud , Rutilio Martini (Ruty). Si vives o estas de visita en Madrid, no te lo pierdas!!!.

Centro LGBTI+ de COLEGAS en Madrid, Calle Cabresteros 8, Lavapiés, 28012, Madrid. 19:00h (7:00pm). Metros cercanos: Lavapiés, Tirso de Molina o La Latina.

El uso de anticuerpos del VIH ampliamente neutralizantes logra mantener la supresión virológica sin antirretrovirales

Un segundo ensayo clínico muestra que la estrategia también podría funcionar en personas con carga viral detectable

Francesc Martínez - 27/09/2018

Un estudio de fase Ib con dos anticuerpos ampliamente neutralizantes, conocidos como 3BNC117 Y 10-1074, ha logrado que personas con carga viral indetectable la mantuvieran durante hasta 30 semanas sin antirretrovirales y con solo 3 infusiones de los anticuerpos separadas entre ellas 3 semanas. La misma estrategia –usada en otro estudio– habría logrado reducciones de la carga viral de hasta 2log copias/mL en personas que no se encontraban en tratamiento antirretroviral y tenían carga viral detectable.

Aunque los tratamientos antirretrovirales actuales logran suprimir la carga viral hasta niveles muy bajos –consiguiendo que la infección se cronifique, el virus deje de poder transmitirse y se pueda tener una buena calidad de vida– todos estos beneficios se interrumpen si la persona deja de tomar los medicamentos tal y como se han prescrito. Entre las terapias de simplificación que se están investigando hoy en día, la administración periódica de anticuerpos ampliamente neutralizantes es una de las más esperadas por sus potenciales efectividad y tolerabilidad.

Los anticuerpos 3BNC117 and 10-1074 fueron desarrollados en la Universidad Rockefeller de Nueva York (EE UU) y ya habían obtenido buenos resultados con anterioridad en primates no humanos frente al virus de la inmunodeficiencia símica (VIS). Pero el camino de los anticuerpos ampliamente neutralizantes no ha sido sencillo. Así, análisis previos con el anticuerpo VRC01 mostraron solo efectos modestos, con rápidas mutaciones del virus que le conferían resistencia al anticuerpo.

Ello llevó a los investigadores a diseñar el primero de los estudios, en el que se combinaron 2 anticuerpos (3BNC117 y 10-1074) que se unen a dos regiones diferentes del virus, usando la misma estrategia que ya funcionó en el diseño de la terapia antirretroviral: combinar fármacos (en este caso anticuerpos) de familias diferentes.

Un total de 11 participantes en tratamiento antirretroviral y con carga viral indetectable, fueron incluidos en el estudio. Un cribado previo hizo que 9 de los participantes tuvieran VIH sensible a los dos anticuerpos y que los dos restantes tuvieran virus resistente a uno de los anticuerpos.

Todos los participantes interrumpieron el tratamiento antirretroviral al entrar en el estudio y recibieron infusiones de 30 mg/Kg de cada uno de los dos anticuerpos al inicio del estudio, a las 3 semanas y a las 6 semanas.

Los nueve participantes con virus sensible a ambos anticuerpos mantuvieron la supresión virológica entre 15 y 30 semanas (mediana de 21 semanas) y ninguno de ellos desarrolló resistencias a alguno de los dos anticuerpos. Los dos participantes que tenían virus resistentes a uno de los anticuerpos presentaron un rebote virológico más rápido y sí que desarrollaron mutaciones de resistencia frente al anticuerpo al que inicialmente su virus era sensible.

Los análisis de los reservorios no permitieron detectar diferencias estadísticamente significativas entre el tamaño de los reservorios antes y después de la inmunoterapia, aunque los investigadores sugieren que el estudio no estaba específicamente diseñado para ello.

En este primer estudio, los dos anticuerpos fueron seguros y bien tolerados, sin que conllevaran efectos adversos graves. Dos de los participantes refirieron fatiga moderada.

En el segundo de los estudios se utilizaron los mismos anticuerpos, la misma pauta (1 administración cada 3 semanas hasta un total de 3) y la misma dosis (30 mg/Kg) que en el primero, aunque, en lo relativo a la pauta, en algunos de los participante se administró una dosis única de cada anticuerpo al inicio. La diferencia fue que en este estudio se incluyó a 8 personas en tratamiento antirretroviral con carga viral indetectable y a 7 que no tomaban tratamiento antirretroviral y tenían una carga viral promedio de 11.494 copias /mL. El 40% de los participantes en la cohorte de la que se seleccionaron los participantes con viremia detectable tenía virus sensibles a ambos anticuerpos. El 70% de los participantes eran hombres.

El descenso promedio de la carga viral en los participantes con viremia detectable fue de 1,65log copias/mL y la viremia permaneció significativamente reducida hasta el día 86 de estudio. Las cuatro personas con virus sensibles a ambos anticuerpos mostraron un descenso promedio más pronunciado (de 2log copias/mL) y presentaron reducción significativa de la carga viral hasta el día 94. El optar por tres infusiones de anticuerpos en vez de por una se asoció a un aumento de la supresión virológica (p= 0,00018).

En tres de los 4 participantes con viremia detectable y virus sensibles inicialmente a los dos anticuerpos aparecieron mutaciones de resistencia a 10-1074, pero no a 3BNC117. Como en el caso del primer estudio, en este segundo estudio los dos anticuerpos fueron seguros y bien tolerados, sin que conllevaran efectos adversos graves

Los Institutos Nacionales de Salud de EE UU (NIH, en sus siglas en inglés) han anunciado el inicio de un ensayo clínico en el que evaluarán la administración periódica de los mismos dos anticuerpos ampliamente neutralizantes en personas con el VIH. El estudio permitirá conocer la seguridad de la estrategia y arrojará también ciertos datos preliminares de eficacia que pueden permitir la confirmación de los hallazgos actuales.

Fuente: Sinc / gTt-VIH 
Referencia: P Mendoza, Michel C. Nussenzweig  et al. “Combination therapy with anti-HIV-1 antibodies maintains viral suppression”. Nature DOI: 10.1038/s41586-018-0531-2 (2018).
Yotam Bar-On, Michel C. Nussenzweig  et al. “Safety and antiviral activity of combination HIV-1 broadly neutralizing antibodies in viremic individuals” Nature Medicine DOI: 10.1038/s41591-018-0186-4 (2018).

El uso masivo de la PreP sin suficientes campañas de prevención eleva la incidencia de otras ITSs

En la pasada Conferencia Internacional de Sida 2018 que tuvo lugar en Amsterdan, Holanda, a principios de agosto se presentó unos de los primeros grandes estudios sobre el impacto de la PreP en otras ITSs y que muestra la necesidad de más información y campañas de prevención dirigidas a los usuarios de la PreP

En el estudio PrEPX (un estudio de demostración de la profilaxis preexposición realizado en Victoria, Australia), registró un aumento significativo en el número de infecciones de transmisión sexual (ITS) de origen bacteriano entre la población de hombres gais y bisexuales, pero las infecciones se concentraron en un subgrupo de usuarios de la PrEP –el 25% de los participantes tuvieron dos o más infecciones, y supusieron el 76% del total de ITS. El 13% de los participantes sufrieron tres infecciones o más, representando el 53% de las infecciones.

Además, se registró un aumento del 48% en el número de pruebas de ITS, lo que atenuó el aumento general en la incidencia de ITS. Una vez se tuvo en cuenta este aumento de las pruebas, se determinó que la incidencia de ITS aumentó en un 21% en los hombres que tomaban PrEP por primera vez.

Los principales factores conductuales relacionados con el diagnóstico de ITS fueron el hecho de tener más parejas sexuales y practicar relaciones sexuales en grupo con mayor frecuencia. Sin embargo, la frecuencia de uso del preservativo no supuso ninguna diferencia en las tasas de ITS. Esto sugiere que las intervenciones para reducir la recurrencia de ITS en las personas usuarias de PrEP deberían centrarse en el número de parejas y en el sexo en grupo, más en el uso del preservativo.

Fuente: aidsmap.com / AIDS 2018 Conference