El uso de anticuerpos del VIH ampliamente neutralizantes logra mantener la supresión virológica sin antirretrovirales

Un segundo ensayo clínico muestra que la estrategia también podría funcionar en personas con carga viral detectable

Francesc Martínez - 27/09/2018

Un estudio de fase Ib con dos anticuerpos ampliamente neutralizantes, conocidos como 3BNC117 Y 10-1074, ha logrado que personas con carga viral indetectable la mantuvieran durante hasta 30 semanas sin antirretrovirales y con solo 3 infusiones de los anticuerpos separadas entre ellas 3 semanas. La misma estrategia –usada en otro estudio– habría logrado reducciones de la carga viral de hasta 2log copias/mL en personas que no se encontraban en tratamiento antirretroviral y tenían carga viral detectable.

Aunque los tratamientos antirretrovirales actuales logran suprimir la carga viral hasta niveles muy bajos –consiguiendo que la infección se cronifique, el virus deje de poder transmitirse y se pueda tener una buena calidad de vida– todos estos beneficios se interrumpen si la persona deja de tomar los medicamentos tal y como se han prescrito. Entre las terapias de simplificación que se están investigando hoy en día, la administración periódica de anticuerpos ampliamente neutralizantes es una de las más esperadas por sus potenciales efectividad y tolerabilidad.

Los anticuerpos 3BNC117 and 10-1074 fueron desarrollados en la Universidad Rockefeller de Nueva York (EE UU) y ya habían obtenido buenos resultados con anterioridad en primates no humanos frente al virus de la inmunodeficiencia símica (VIS). Pero el camino de los anticuerpos ampliamente neutralizantes no ha sido sencillo. Así, análisis previos con el anticuerpo VRC01 mostraron solo efectos modestos, con rápidas mutaciones del virus que le conferían resistencia al anticuerpo.

Ello llevó a los investigadores a diseñar el primero de los estudios, en el que se combinaron 2 anticuerpos (3BNC117 y 10-1074) que se unen a dos regiones diferentes del virus, usando la misma estrategia que ya funcionó en el diseño de la terapia antirretroviral: combinar fármacos (en este caso anticuerpos) de familias diferentes.

Un total de 11 participantes en tratamiento antirretroviral y con carga viral indetectable, fueron incluidos en el estudio. Un cribado previo hizo que 9 de los participantes tuvieran VIH sensible a los dos anticuerpos y que los dos restantes tuvieran virus resistente a uno de los anticuerpos.

Todos los participantes interrumpieron el tratamiento antirretroviral al entrar en el estudio y recibieron infusiones de 30 mg/Kg de cada uno de los dos anticuerpos al inicio del estudio, a las 3 semanas y a las 6 semanas.

Los nueve participantes con virus sensible a ambos anticuerpos mantuvieron la supresión virológica entre 15 y 30 semanas (mediana de 21 semanas) y ninguno de ellos desarrolló resistencias a alguno de los dos anticuerpos. Los dos participantes que tenían virus resistentes a uno de los anticuerpos presentaron un rebote virológico más rápido y sí que desarrollaron mutaciones de resistencia frente al anticuerpo al que inicialmente su virus era sensible.

Los análisis de los reservorios no permitieron detectar diferencias estadísticamente significativas entre el tamaño de los reservorios antes y después de la inmunoterapia, aunque los investigadores sugieren que el estudio no estaba específicamente diseñado para ello.

En este primer estudio, los dos anticuerpos fueron seguros y bien tolerados, sin que conllevaran efectos adversos graves. Dos de los participantes refirieron fatiga moderada.

En el segundo de los estudios se utilizaron los mismos anticuerpos, la misma pauta (1 administración cada 3 semanas hasta un total de 3) y la misma dosis (30 mg/Kg) que en el primero, aunque, en lo relativo a la pauta, en algunos de los participante se administró una dosis única de cada anticuerpo al inicio. La diferencia fue que en este estudio se incluyó a 8 personas en tratamiento antirretroviral con carga viral indetectable y a 7 que no tomaban tratamiento antirretroviral y tenían una carga viral promedio de 11.494 copias /mL. El 40% de los participantes en la cohorte de la que se seleccionaron los participantes con viremia detectable tenía virus sensibles a ambos anticuerpos. El 70% de los participantes eran hombres.

El descenso promedio de la carga viral en los participantes con viremia detectable fue de 1,65log copias/mL y la viremia permaneció significativamente reducida hasta el día 86 de estudio. Las cuatro personas con virus sensibles a ambos anticuerpos mostraron un descenso promedio más pronunciado (de 2log copias/mL) y presentaron reducción significativa de la carga viral hasta el día 94. El optar por tres infusiones de anticuerpos en vez de por una se asoció a un aumento de la supresión virológica (p= 0,00018).

En tres de los 4 participantes con viremia detectable y virus sensibles inicialmente a los dos anticuerpos aparecieron mutaciones de resistencia a 10-1074, pero no a 3BNC117. Como en el caso del primer estudio, en este segundo estudio los dos anticuerpos fueron seguros y bien tolerados, sin que conllevaran efectos adversos graves

Los Institutos Nacionales de Salud de EE UU (NIH, en sus siglas en inglés) han anunciado el inicio de un ensayo clínico en el que evaluarán la administración periódica de los mismos dos anticuerpos ampliamente neutralizantes en personas con el VIH. El estudio permitirá conocer la seguridad de la estrategia y arrojará también ciertos datos preliminares de eficacia que pueden permitir la confirmación de los hallazgos actuales.

Fuente: Sinc / gTt-VIH 
Referencia: P Mendoza, Michel C. Nussenzweig  et al. “Combination therapy with anti-HIV-1 antibodies maintains viral suppression”. Nature DOI: 10.1038/s41586-018-0531-2 (2018).
Yotam Bar-On, Michel C. Nussenzweig  et al. “Safety and antiviral activity of combination HIV-1 broadly neutralizing antibodies in viremic individuals” Nature Medicine DOI: 10.1038/s41591-018-0186-4 (2018).

El uso masivo de la PreP sin suficientes campañas de prevención eleva la incidencia de otras ITSs

En la pasada Conferencia Internacional de Sida 2018 que tuvo lugar en Amsterdan, Holanda, a principios de agosto se presentó unos de los primeros grandes estudios sobre el impacto de la PreP en otras ITSs y que muestra la necesidad de más información y campañas de prevención dirigidas a los usuarios de la PreP

En el estudio PrEPX (un estudio de demostración de la profilaxis preexposición realizado en Victoria, Australia), registró un aumento significativo en el número de infecciones de transmisión sexual (ITS) de origen bacteriano entre la población de hombres gais y bisexuales, pero las infecciones se concentraron en un subgrupo de usuarios de la PrEP –el 25% de los participantes tuvieron dos o más infecciones, y supusieron el 76% del total de ITS. El 13% de los participantes sufrieron tres infecciones o más, representando el 53% de las infecciones.

Además, se registró un aumento del 48% en el número de pruebas de ITS, lo que atenuó el aumento general en la incidencia de ITS. Una vez se tuvo en cuenta este aumento de las pruebas, se determinó que la incidencia de ITS aumentó en un 21% en los hombres que tomaban PrEP por primera vez.

Los principales factores conductuales relacionados con el diagnóstico de ITS fueron el hecho de tener más parejas sexuales y practicar relaciones sexuales en grupo con mayor frecuencia. Sin embargo, la frecuencia de uso del preservativo no supuso ninguna diferencia en las tasas de ITS. Esto sugiere que las intervenciones para reducir la recurrencia de ITS en las personas usuarias de PrEP deberían centrarse en el número de parejas y en el sexo en grupo, más en el uso del preservativo.

Fuente: aidsmap.com / AIDS 2018 Conference

Más opciones en el Tratamiento del VIH: EE UU aprueba DelstrigoTM y PifeltroTM, dos medicamentos que incluyen el nuevo antirretroviral doravirina

Comparación entre Efavirenz y el nuevo fármaco Doravirina

Francesc Martínez - 13/09/2018

La Agencia de la Alimentación y el Medicamento de EE UU (FDA, en sus siglas en inglés) ha aprobado dos nuevos medicamentos antirretrovirales que contienen doravirina, un nuevo fármaco de la familia de los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido (ITINN). Los dos medicamentos que han sido desarrollados por la compañía farmacéutica MSD (también conocida como Merck en EE UU y Canadá) son Pifeltro^TM –que contiene únicamente doravirina (100mg)– y Delstrigo^TM, que contiene un régimen antirretroviral completo en un comprimido formado por doravirina, tenofovir-TDF y lamivudina. Tanto Pifeltro^TM como Delstrigo^TM están indicados para el tratamiento de personas con el VIH sin experiencia en el uso de tratamiento antirretroviral, solo precisan de una toma diaria y pueden tomarse con o sin comida.

Debe evitarse la coadministración de doravirina junto a fármacos inductores del citocromo P450 3A, ya que pueden reducir las concentraciones plasmáticas de doravirina hasta hacer disminuir su eficacia.

La presente aprobación se basa en los resultados de dos estudios de fase III: DRIVE-AHEAD (que evaluó Delstrigo^TM) y DRIVE-FORWARD (que evaluó Pifeltro^TM. Ambos estudios fueron llevados a cabo con personas sin experiencia en tratamientos.

El estudio DRIVE-AHEAD incluyó a 728 personas sin experiencia en tratamientos que fueron distribuidas aleatoriamente a recibir una toma diaria de Delstrigo^TM o efavirenz/tenofovir-TDF/emtricitabina. Tras 48 semanas de tratamiento, el 84% de las personas con Delstrigo^TM y el 81% de las personas con efavirenz tenían una carga viral inferior a 50 copias/mL, cumpliendo holgadamente el objetivo de no-inferioridad por parte de Delstrigo^TM. El nuevo medicamento funcionó igual de bien que el tratamiento basado en efavirenz en personas con cargas virales iniciales altas.

Mientras que en el grupo con efavirenz los niveles de colesterol aumentaron, en el grupo con Delstrigo^TM disminuyeron, aunque el significado clínico de estos hallazgos no se podrá observar hasta que no se cuente con datos a largo plazo del uso del fármaco. El impacto de efectos adversos de tipo neuropsiquiátrico fue muy inferior en el grupo con Delstrigo^TM tanto en lo relativo a mareos (9% y 37% de los participantes con Delstrigo^TM y efavirenz, respectivamente; p <0,001); como en trastornos de sueño (12% y 26% de los participantes con Delstrigo^TM y efavirenz, respectivamente; p <0,001) o alteraciones sensoriales (4% y 8% de los participantes con Delstrigo^TM y efavirenz, respectivamente; p= 0,033).

Los efectos adversos más frecuentes con Delstrigo^TM fueron mareos (7% de los participantes), náuseas (5%) y sueños anómalos (5%).

En el estudio DRIVE-FORWARD 769 participantes fueron distribuidos aleatoriamente a recibir 100mg de doravirina o 800mg de darunavir potenciado por 100mg de ritonavir. Todos ellos recibieron, además, dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido (ITIN).

A las 48 semanas, el 84% de las personas con doravirina y el 80% de aquellas con darunavir /ritonavir tenían una carga viral inferior a 50 copias/mL. La diferencia no fue significativa, por lo que doravirina se mostró no inferior a darunavir/ritonavir en términos de eficacia. Como en el estudio anterior, los niveles de eficacia fueron similares entre quienes iniciaron el tratamiento con carga viral alta y entre quienes lo hicieron con cargas virales más bajas, lo que evidencia la buena potencia de doravirina.

Las tasas de efectos adversos graves fueron del 5% con doravirina y del 6% con darunavir (diferencia no significativa) y las de interrupciones del tratamiento por efectos adversos fueron del 2% con doravirina y del 3% con darunavir. El impacto de síntomas neuropsiquiátricos o de exantema cutáneo fue bajo y similar en ambos grupos. El único efecto secundario con un impacto notablemente diferente entre ambos grupos fue la diarrea (más frecuente en el grupo con darunavir).

La mayor ventaja de doravirina respecto a darunavir/ritonavir en lo relativo a efectos secundarios fue –como en el estudio anterior– su efecto más favorable sobre los niveles de lípidos. Los niveles de colesterol-LDL disminuyeron en 4,51 mg/dL con doravirina y aumentaron en 9,92 mg/dL con darunavir/ritonavir. Los de colesterol no HDL disminuyeron en un 5,3 mg/dL con doravirina y aumentaron en 13,75 mg/dL con darunavir/ritonavir. Los niveles de colesterol total disminuyeron en 1,37 mg/dL con doravirina y aumentaron en 17,9 mg/dL con darunavir/ritonavir. Los niveles de colesterol-HDL (“colesterol bueno”) aumentaron unos 4 mg/dL en ambos grupos.

La presente aprobación, a la luz de los resultados de los ensayos clínicos que le han dado apoyo, pone en el mercado estadounidense una nueva opción terapéutica sobre la mesa tolerable y eficaz. Cabrá ver el tiempo que tarda la Agencia Europea del Medicamento (EMA, en sus siglas en inglés) en aprobar los dos medicamentos, pero no parece que vaya a ser una decisión que se prolongue demasiado. No obstante, el hecho de que en Delstrigo^TM se haya optado por tenofovir-TDF en una época en la que todas las coformulaciones no genéricas están optando por tenofovir-TAF puede ser un lastre para su uso extensivo, como mínimo en países de ingresos altos.

Fuente: Pharma Times / Elaboración propia (gTt-VIH).
Referencia: Comunicado de prensa de Merck 30/08/2018: FDA Approves Merck’s DELSTRIGO™ (doravirine / lamivudine / tenofovir disoproxil fumarate), a Once-Daily Fixed-Dose Combination Tablet as a Complete Regimen and PIFELTRO™ (doravirine), an NNRTI, Both for the Trea^TMent of HIV-1 in Appropriate Patients.

Se confirma que la infección por VIH causa un mayor riesgo de fallo cardíaco

La infección por el VIH se relaciona con un riesgo significativamente mayor de sufrir fallo cardiaco. Aunque se desconoce todavía con exactitud el motivo de esta asociación, los investigadores reconocen que el  fallo cardíaco no parece estar relacionado con la presencia de aterosclerosis. Estas son las principales conclusiones de un estudio estadounidense presentado durante la 22 Conferencia Internacional del Sida (AIDS 2018), celebrada a finales de julio en Ámsterdam (Países Bajos).

Actualmente, gracias al tratamiento antirretroviral, la esperanza de vida de las personas con el VIH se aproxima bastante a la de la población general. El hecho de que las personas con el VIH vivan más tiempo trae consigo que tengan que enfrentarse a problemas crónicos de salud no relacionados con el VIH como las enfermedades cardiovasculares o el cáncer.

Muchos estudios han examinado la incidencia de las enfermedades cardiovasculares en las personas con el VIH, generalmente relacionadas con ateroesclerosis y enfermedad de las arterias coronarias las cuales ocurren cuando la placa se acumula dentro de las arterias coronarias estrechándolas y reduciendo el flujo sanguíneo lo que puede provocar ataques cardíacos e ictus. Existe constancia de que la infección por el VIH se relaciona con un mayor riesgo de sufrir eventos cardiovasculares ateroscleróticos. Sin embargo, la investigación poco se ha centrado en la insuficiencia cardíaca de estos pacientes, es decir, en la incapacidad del músculo del corazón para bombear adecuadamente la sangre.

Con el fin de arrojar un poco más de luz sobre estas cuestiones, un equipo de investigadores analizó la insuficiencia cardíaca y los posibles factores que contribuyen a la misma en las personas con el VIH del norte de California, el sur de California y los estados del Atlántico medio de EE UU entre los años 2000 y 2016.

El estudio, conocido como HEART, incluyó a pacientes con el VIH que no presentaban una insuficiencia cardíaca con anterioridad y los emparejaron en una proporción de 10 a 1 con personas sin el VIH, de la misma edad, sexo y etnia. En total, el estudio contó con una población de 38.868 personas con el VIH y 386.586 personas seronegativas.

En ambos grupos, aproximadamente el 90% eran hombres; alrededor del 40% eran de etnia blanca, el 21% de etnia negra, el 20% hispanos y el 4% asiáticos. Aproximadamente la mitad de los participantes del grupo con el VIH eran hombres gais, bisexuales y otros hombres que tienen sexo con hombres (HSH). La edad media fue de 41 años, con cerca del 80% en el grupo con edades de 21 a 49 años y solo el 5% tenía 60 años o más. Alrededor del 14% eran fumadores o lo habían sido y un 3% presentaba problemas de alcoholismo. En el grupo de personas con el VIH, el 4,4% tenía historia previa de uso de drogas, aproximadamente el doble que en el grupo sin el virus.

En relación con las comorbilidades, tanto la enfermedades de las arterias coronarias como los eventos cardiovasculares relacionados (infarto de miocardio y derrame cerebral) fueron poco frecuentes en ambos grupos (menos del 5%). Sin embargo, la enfermedad hepática crónica, el cáncer, la depresión o la demencia fueron más frecuentes entre las personas con el VIH. Por el contrario, los participantes sin el VIH tuvieron aproximadamente el doble de probabilidades de presentar los factores de riesgo cardiovasculares tradicionales como la presión arterial alta, niveles de lípidos elevados en sangre y diabetes.

Al inicio del estudio, solamente el 18% de los participantes con el VIH estaba recibiendo tratamiento antirretroviral. Los investigadores tratan de explicar esta tasa tan baja porque la recopilación de datos se realizó tras el diagnóstico y antes de iniciar el tratamiento antirretroviral. Debido a este motivo apenas hay datos sobre el recuento de células CD4 y carga viral de la mayoría de participantes. La mayor parte de los participantes de los que sí se tenían determinaciones de la carga viral no estaban indetectables. Por lo que respecta la situación inmunitaria, alrededor del 30% tenía recuentos de células CD4 superiores a 500 células/mm3, el 13% valores inferiores a las 200 células/mm3 y del 43% no se tenían datos.

Las personas con el VIH presentaron una tasa significativamente mayor de insuficiencia cardíaca, en comparación con las personas seronegativas, a pesar de tener menos factores de riesgo cardiovascular. La incidencia de insuficiencia cardíaca aumentó con el tiempo en ambos grupos, pero el grupo de personas con el VIH experimentó un aumento más pronunciado: entre aquellos participantes con 17 años de seguimiento, la incidencia acumulada de insuficiencia cardíaca fue de alrededor al 4,5% para las personas con el VIH en comparación con el 3% para el grupo de personas sin el VIH.

En el análisis multivariable, tras controlar por   características demográficas, las personas con el VIH presentaron un riesgo 54% mayor de insuficiencia cardíaca que las personas seronegativas. Esta asociación se fortaleció en el modelo ajustado al considerar los antecedentes médicos, el uso de medicamentos y otros potenciales factores alcanzando un aumento del riesgo del 75%.

Los investigadores del presente estudio concluyeron que la infección por el VIH se relaciona de forma independiente con un mayor riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca. Este mayor riesgo no parece estar relacionado con la enfermedad aterosclerótica o el uso de medicamentos cardioprotectores.

Como posibles explicaciones de este mayor riesgo los investigadores señalan: el daño que el VIH causa directamente a los miocitos (células del músculo cardiaco), la inflamación crónica debida al VIH que afecta al corazón y la miocarditis relacionada con infecciones o exposición a agentes tóxicos, incluidos los medicamentos antirretrovirales. Además, señalan la importancia de que el personal sanitario tengo mayor conciencia de la insuficiencia cardiaca como explicación de ciertos síntomas en las personas con el VIH.

Debido a la pequeña proporción de participantes que recibían tratamiento antirretroviral, sería de especial interés replicar el estudio con un mayor número de personas con la carga viral indetectable. 

Fuente: Aidsmap / Elaboración (gTt-VIH)
Referencia: Go A et al. HIV infection independently increases the risk of developing heart failure: The HIV HEART study. 22nd International AIDS Conference, Amsterdam, abstract THAB0103, 2018.