viernes, 28 de septiembre de 2018

El uso de anticuerpos del VIH ampliamente neutralizantes logra mantener la supresión virológica sin antirretrovirales

Un segundo ensayo clínico muestra que la estrategia también podría funcionar en personas con carga viral detectable
Francesc Martínez - 27/09/2018
Un estudio de fase Ib con dos anticuerpos ampliamente neutralizantes, conocidos como 3BNC117 Y 10-1074, ha logrado que personas con carga viral indetectable la mantuvieran durante hasta 30 semanas sin antirretrovirales y con solo 3 infusiones de los anticuerpos separadas entre ellas 3 semanas. La misma estrategia –usada en otro estudio– habría logrado reducciones de la carga viral de hasta 2log copias/mL en personas que no se encontraban en tratamiento antirretroviral y tenían carga viral detectable.

Aunque los tratamientos antirretrovirales actuales logran suprimir la carga viral hasta niveles muy bajos –consiguiendo que la infección se cronifique, el virus deje de poder transmitirse y se pueda tener una buena calidad de vida– todos estos beneficios se interrumpen si la persona deja de tomar los medicamentos tal y como se han prescrito. Entre las terapias de simplificación que se están investigando hoy en día, la administración periódica de anticuerpos ampliamente neutralizantes es una de las más esperadas por sus potenciales efectividad y tolerabilidad.

Los anticuerpos 3BNC117 and 10-1074 fueron desarrollados en la Universidad Rockefeller de Nueva York (EE UU) y ya habían obtenido buenos resultados con anterioridad en primates no humanos frente al virus de la inmunodeficiencia símica (VIS). Pero el camino de los anticuerpos ampliamente neutralizantes no ha sido sencillo. Así, análisis previos con el anticuerpo VRC01 mostraron solo efectos modestos, con rápidas mutaciones del virus que le conferían resistencia al anticuerpo.

Ello llevó a los investigadores a diseñar el primero de los estudios, en el que se combinaron 2 anticuerpos (3BNC117 y 10-1074) que se unen a dos regiones diferentes del virus, usando la misma estrategia que ya funcionó en el diseño de la terapia antirretroviral: combinar fármacos (en este caso anticuerpos) de familias diferentes.

Un total de 11 participantes en tratamiento antirretroviral y con carga viral indetectable, fueron incluidos en el estudio. Un cribado previo hizo que 9 de los participantes tuvieran VIH sensible a los dos anticuerpos y que los dos restantes tuvieran virus resistente a uno de los anticuerpos.

Todos los participantes interrumpieron el tratamiento antirretroviral al entrar en el estudio y recibieron infusiones de 30 mg/Kg de cada uno de los dos anticuerpos al inicio del estudio, a las 3 semanas y a las 6 semanas.

Los nueve participantes con virus sensible a ambos anticuerpos mantuvieron la supresión virológica entre 15 y 30 semanas (mediana de 21 semanas) y ninguno de ellos desarrolló resistencias a alguno de los dos anticuerposLos dos participantes que tenían virus resistentes a uno de los anticuerpos presentaron un rebote virológico más rápido y sí que desarrollaron mutaciones de resistencia frente al anticuerpo al que inicialmente su virus era sensible.

Los análisis de los reservorios no permitieron detectar diferencias estadísticamente significativas entre el tamaño de los reservorios antes y después de la inmunoterapia, aunque los investigadores sugieren que el estudio no estaba específicamente diseñado para ello.

En este primer estudio, los dos anticuerpos fueron seguros y bien tolerados, sin que conllevaran efectos adversos graves. Dos de los participantes refirieron fatiga moderada.

En el segundo de los estudios se utilizaron los mismos anticuerpos, la misma pauta (1 administración cada 3 semanas hasta un total de 3) y la misma dosis (30 mg/Kg) que en el primero, aunque, en lo relativo a la pauta, en algunos de los participante se administró una dosis única de cada anticuerpo al inicio. La diferencia fue que en este estudio se incluyó a 8 personas en tratamiento antirretroviral con carga viral indetectable y a 7 que no tomaban tratamiento antirretroviral y tenían una carga viral promedio de 11.494 copias /mL. El 40% de los participantes en la cohorte de la que se seleccionaron los participantes con viremia detectable tenía virus sensibles a ambos anticuerpos. El 70% de los participantes eran hombres.

El descenso promedio de la carga viral en los participantes con viremia detectable fue de 1,65log copias/mL y la viremia permaneció significativamente reducida hasta el día 86 de estudio. Las cuatro personas con virus sensibles a ambos anticuerpos mostraron un descenso promedio más pronunciado (de 2log copias/mL) y presentaron reducción significativa de la carga viral hasta el día 94. El optar por tres infusiones de anticuerpos en vez de por una se asoció a un aumento de la supresión virológica (p= 0,00018).

En tres de los 4 participantes con viremia detectable y virus sensibles inicialmente a los dos anticuerpos aparecieron mutaciones de resistencia a 10-1074, pero no a 3BNC117. Como en el caso del primer estudio, en este segundo estudio los dos anticuerpos fueron seguros y bien tolerados, sin que conllevaran efectos adversos graves
Los Institutos Nacionales de Salud de EE UU (NIH, en sus siglas en inglés) han anunciado el inicio de un ensayo clínico en el que evaluarán la administración periódica de los mismos dos anticuerpos ampliamente neutralizantes en personas con el VIH. El estudio permitirá conocer la seguridad de la estrategia y arrojará también ciertos datos preliminares de eficacia que pueden permitir la confirmación de los hallazgos actuales.

Fuente: Sinc / gTt-VIH 
Referencia: P Mendoza, Michel C. Nussenzweig  et al. “Combination therapy with anti-HIV-1 antibodies maintains viral suppression”. Nature DOI: 10.1038/s41586-018-0531-2 (2018).
Yotam Bar-On, Michel C. Nussenzweig  et al. “Safety and antiviral activity of combination HIV-1 broadly neutralizing antibodies in viremic individuals” Nature Medicine DOI: 10.1038/s41591-018-0186-4 (2018).

2 comentarios:

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